Proteiner är stora biomolekyler som utför specifika funktioner inom levande organismer. Att förstå hur proteiner fungerar är en enorm vetenskaplig utmaning med många användningsområden. I synnerhet genom att kontrollera proteiners funktion kan vi utveckla botemedel för många sjukdomar. För att förstå ett proteins funktion måste vi beakta dess fullständiga tillståndsensemble och inte bara en enda ögonblicksbild av en struktur. Alloster reglering är en faktor som kan få proteiner att ändra tillstånd. Det innebär att en molekyl binder till ett säte och därmed orsakar förändring i en annan del av proteinet. G-proteinkopplade receptorer (GPCRs) är transmembranproteiner som binder molekyler utanför membranet, vilket möjliggör koppling till ett G-protein i deras intracellulära domän. Att förstå den komplexa allostera regleringen som styr denna mekanism kan ha en betydande inverkan på utvecklingen av nya läkemedel.
Molekylsimuleringar (Molecular dynamics; MD) är en beräkningsmetod som kan användas för att studera förändringar i proteiners struktur och tillstånd på atomnivå. MD är ett kostsamt simuleringsverktyg och är därför opraktiskt i många sammanhang. Så kallade ‘enhanced sampling’-metoder har utvecklats för att minska beräkningskostnaden av standard-MD. Ytterligare en utmaning är att utvinna användbar information och skilja signal från brus i en MD-simulering. Datadrivna metoder kan effektivisera analysen av proteinsimuleringar och förbättra vår förståelse av biomolekylära system i allmänhet.
Artikel 1 och 2 beskriver utveckling av datadrivna metoder för att analysera MD-simuleringar. Metoderna kartlägger viktiga molekylära egenskaper i proteinsimuleringar (Artikel 1) och identifierar allostera kommunikationsvägar i biologiska system (Artikel 2), samt presenterar resultaten på ett lättillgängligt sätt. Därav kan MD leda till fler och bättre insikter. Vårt tillvägagångssätt är generaliserbart och kan användas för att analysera komplexa simuleringar av många biomolekylära system.
I artikel 3 och 4 kombinerar vi de tidigare nämnda metodologiska framstegen med enhanced sampling-metoder för att studera en prototypisk GPCR, β2-adrenoceptorn. I steg ett förbättrar vi den så kallade strängmetoden, vilket är en typ av enhanced sampling-teknik, och använder den för att härleda de funktionella tillstånden och den fria energi längsmed receptorns aktiveringsväg. Därefter identifierar vi viktiga molekylära interaktioner som kontrolleras av ligander och visar hur dessa kopplas till en förändring i sannolikhet för receptorns aktiva tillstånd. I artikel 4 visar vi även att enskilda ligander inducerar specifika tillstånd samt de molekylära egenskaperna hos dessa tillstånd.
Metoderna genererar resultat som överensstämmer med tidigare simulerings- och experimentella studier till en relativt låg beräkningskostnad. Vårt arbete leder även till nya insikter om den molekylära grunden för alloster kommunikation i membranproteiner, och kan bli ett användbart verktyg i utvecklingen av framtidens GPCR-läkemedel.